华盛顿大学医学院Kahl教授在Blood杂志上发表了一篇综述，全面阐述了FL的病理、基因突变、临床病程及预后、治疗现状及进展等。
在西方国家，滤泡性淋巴瘤（FL）是最常见的惰性淋巴瘤，采用标准化疗的手段仍然无法将其治愈。但利妥昔单抗（RTX）的引入为其治疗带来了极大的利好：RTX联合标准化疗显著提升了FL的总体生存（OS），RTX维持治疗延长了无进展生存（PFS）。
病理特点FL起源于生发中心B细胞（GCB），发病机制与正常的生发中心反应密切相关。其特征性改变为t（14；18）（q32；q31）易位，这一改变常发生在B细胞生长发育的初期。带有t（14；18）的B细胞能进入生发中心并在此得以增殖，BCL2基因的异位表达使此类B细胞具有存活优势，并获得了发展为恶性肿瘤细胞的遗传学改变。
FL主要表现为肿瘤性GCB的增殖，包括中心细胞和中心母细胞，现行的FL分级系统将中心细胞与中心母细胞的比例作为评估指标：1～2级FL定义为每高倍镜视野中心母细胞≤15个，3级FL定义为每高倍镜视野中心母细胞15个，3级FL又分为FL3A和FL3B，其中FL3B表现为t（14；18）和CD10表达的缺如、P53和MUM1/IRF4的表达增加，其病程与弥漫大B细胞淋巴瘤类似。
突变情况FL中主要存在两种复发性突变：（1）t（14；18）易位；（2）MLL2基因的失活。t（14；18）易位在FL中的发生率约为85%，该突变使得BCL2与IGH并置，虽然BCL2基因的表达失调并不足以导致淋巴瘤的产生，但其抗凋亡作用为肿瘤细胞的存活提供了条件。
MLL2基因失活的发生率80%，H3K4基因甲基化能介导和调控MLL2激活基因转录的功能，组蛋白修饰基因CREBBP、EZH2、MEF2B、EP的突变率分别为33%、27%、15%和9%。
这意味着：表观遗传学紊乱及BCL2基因的表达失调是GCB转化为恶性肿瘤细胞的主要原因。此外，TNFRSF14基因的失活、抑癌基因TNFAIP3/A20及EPHA7的表达缺失也是FL的发病机制之一。
肿瘤微环境肿瘤微环境对于FL发生发展的重要性不言而喻，非恶性基质细胞基因表达的预后价值大于肿瘤性B细胞。T细胞上表达较多的基因常与有利结局相关，而巨噬细胞、滤泡树突状细胞上表达较多的基因常与不利结局相关，这意味着免疫监控与允许性肿瘤微环境共同决定了FL的病程。越来越多的研究证据表明：BCR信号通路及其下游通路对FL细胞的存活发挥着重要作用
病程及预后FL作为高异质性疾病，预后相差较大。预后的判断主要根据临床及实验室结果，在利妥昔单抗时代前，通过例FL患者的数据库得出的国际淋巴瘤预后指数（FLIPI），FLIPI列出5项预后不良的因素：
结节累及的部位4；
LDH升高；
年龄60岁；
分期为III期或IV期；
血红蛋白12g/dL。
具有以上0～1个因素的归为低危组；2个因素的为中危组，3个因素以上的为高危组。经统计，低、中、高危组10年生存率依次为71%、51%、36%。
进入利妥昔单抗时代，FLIPI-2成为新的预后评估手段，其包含的5项预后评估因素如下：（1）年龄60岁；（2）β2微球蛋白升高；（3）血红蛋白12g/d；（4）骨髓累及；（5）淋巴结直径6cm。
近来，将7个基因（EZH2、ARID1A、MEF2B、EP、FOX01、CREBBP、CARD11）的突变情况与FLIPI结合起来以评估FL预后，简称为m7-FLIPI，它提供了一个评估预后的整合性模型。
目前发现，对于FL长期生存最有预测价值的因素是第1次标准化疗后缓解状态的持续时间，研究NLCS纳入例FL患者，均采用CHOP化疗方案，结果发现20%的患者在2年内出现疾病进展，其5年生存率为50%；而另外80%患者的5年生存率为90%。
疾病转变据统计，在FL的整个病程中，约有45%的患者会发生疾病的转化，转化原因可能与基因突变以及肿瘤微环境相关。但目前尚无评估其转变风险的细胞遗传学及分子学标志物，MYC及TP53基因的表达上调可能与之相关。
治疗进展（1）局限期FL的治疗
局限期FL指的是AnArborI期或II期的患者，以往的研究表明40～50%的局限期FL患者采用X线体外放射，如果无疾病控制不良的情况出现，其放射范围可减小。研究发现，化疗+放射治疗能够提升PFS，但对OS无明显影响，因此对于局限期FL患者而言，采取观望等待的策略也是可以考虑的。如果患者诊断后的期望存活时间15年，观望等待是较为合适的选择。
（2）进展期FL的治疗
进展期1～2级及3a级FL被视为无法治愈的，但其对治疗反应性较高，中位OS超过12年。根据症状和肿瘤负荷的情况可以将进展期FL分为4类：1.无症状，肿瘤负荷低；2.无症状，肿瘤负荷高；3.有症状，肿瘤负荷低；4.有症状，肿瘤负荷高。其中1和4是发生率较高的情况，以下对此两者进行讨论：
无症状且肿瘤负荷低的进展期FL
仍推荐采用观望等待的策略。在利妥昔单抗时代前，斯坦福大学的多项研究发现：低肿瘤负荷患者采取观望等待与立即进行治疗所带来的OS结局并无显著差异。
利妥昔单抗引入FL治疗后，Ardeshna等进行了一项研究，A组患者接受观望等待；B组接受利妥昔单抗治疗（每周1次，共4周）；C组接受利妥昔单抗治疗（每周1次，共4周）+利妥昔单抗维持治疗（每2月1次，共2年）。
经过32月的随访发现，ABC三组的3年生存率未见差异（均在95%以上），但A/B/C三组的3年PFS存在差异，分别为33%、60%、81%。3年内无需化疗或放射治疗的比率分别为48%、80%、91%，有显著差异。
综上得出以下结论：①由于是否采取治疗对OS影响不大，因此观望等待是低肿瘤负荷FL患者的合理选择；②采用利妥昔单抗治疗可能会延长PFS以及推迟首次化疗；③某些患者采用利妥昔单抗治疗或许具有生活质量方面的受益。
有症状且肿瘤负荷高的进展期FL
对于此类患者，在传统化疗中加入利妥昔单抗能显著改善生存情况，包括：治疗反应率、PFS、无事件生存时间及OS。显然，利妥昔单抗+化疗是其推荐治疗。
但选用何种化疗方案以联合利妥昔单抗仍是一大疑问，在苯达莫司汀前，三种使用较多的RTX+化疗方案依次为：RCHOP（60%）、RCVP（27%）、R-氟达拉滨（13%），分析后发现，此三种方案中RCHOP方案的疗效最佳。
苯达莫司汀是一种烷化剂，目前苯达莫司汀+利妥昔单抗（BR）成为FL治疗的主要方案之一，Rummel等的研究将BR方案与RCHOP方案比较发现：两组化疗总体反应率基本无差别（BR为92.7%，RCHOP为91.3%），BR组的完全缓解率（CR）优于RCHOP（39.8%：30%），PFS也是BR优于RCHOP，OS未见差别。
且两组化疗的毒性反应差别不大。综上，我们可以认为：对于高肿瘤负荷的FL患者而言，BR方案是比RCHOP更好的选择。
（3）复发/难治性FL的治疗
对于利妥昔单抗难治的FL患者，苯达莫司汀是其推荐治疗，单药总体反应率（ORR）为75%，平均PFS为9.3月。用法为：苯达莫司汀mg/m2，d1-d2（28天1周期）。如果骨髓抑制等不良反应较重，对苯达莫司汀用量进行调整也是必须的，大部分临床医师仍然青睐BR方案，此时一般将苯达莫司汀用量降至90mg/m2，甚至更低的70mg/m2。
此外，新药物及新技术不断应用于复发/难治性FL的治疗，PI3K抑制剂（Duvelisib）、BTK抑制剂依鲁替尼（Ibrutinib）、免疫调节剂来那度胺以及CAR-T治疗也是其临床试验的研究方向。
总结总体来说，滤泡性淋巴瘤仍具有不可治愈性，但长期生存的希望较大。对于局限期FL和低肿瘤负荷的进展期FL而言，观望等待是合理选择。高肿瘤负荷的进展期FL患者，BR和RCHOP为较好方案。未来的FL的研究方向可能为：（1）寻找判断高危患者的预后标志物；（2）继续研发新型靶向治疗药物；（3）降低FL向其它疾病的转化率。
原文标题：Follicularlymphoma:evolvingtherapeuticstrategies
编辑：张跃奇
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